A cette époque, les premières tensions apparaissent entre le groupe et le label Loud que Prodigy qualifie de « faible ». Mobb Deep crée son propre label, Infamous Records sur lequel sera signé Infamous Mobb (aujourd'hui IM3), Big Noyd et Prodigy lui-même. En 2000 parait l'album solo tant attendu de Prodigy, sur son label. Il s'agit de H.N.I.C. (Head Nigga In Charge). Des rumeurs de séparation s'ensuivent, mais Prodigy est tout simplement beaucoup plus productif que Havoc en ce qui concerne les textes. En effet Pee est atteint de drépanocytose, cette maladie sanguine héréditaire, sorte d'anémie raciste qui ne touche que les Africains et leurs déscendants. Il est donc régulièrement hospitalisé et c'est au cours de ces séjours que son imagination est stimulée. Le morceau "You can never feel my pain" parle de de la souffrance qu'engendre cette maladie au quotidien et qui l'a pendant un temps rendu accro à la morphine et au cannabis. Les productions de l'album sont essentiellement assurées par The Alchemist et Havoc. A cette époque, la compétition fait rage à New-York et Jay-Z après avoir attaqué Nas tente de décrédibiliser Prodigy en montrant des photos de lui en ballerine. Il le fait passer pour un adolescent perturbé alors que ce n'était qu'un enfant de six ans, qui suivait de cours de danse par la volonté de sa grand-mère, fondatrice d'une école de danse.

The Infamy, le quatrième album sort fin 2001. Le style est différent, le featuring R&B avec 112 ne plait pas aux fans malgré le bon single "Burn". Le divorce avec Loud est consommé lorsque le groupe sort en 2003 la mixtape Murda Musik Free Agent Mixtape qui déclare le groupe à la recherche d'un nouveau label. Ils trouveront asile chez Jive Records pour 2 millions de dollars et sortiront Amerikaz Nightmare en 2004. Le premier extrait produit par Alchemist "Got It Twisted" sera un veritable hit mais ne permettra pas au groupe de conserver ses fans qui trouvent cet album trop mainstream. Le succès n'est pas au rendez-vous et Jive renvoie les deux rappeurs. S'ensuivent après une période de tension avec les Littles et leur management.

En 2005, ils rejoignent l'écurie de 50 Cent en signant chez G-Unit. La signature du groupe chez le label le plus vendeur du moment n'est finalement pas une surprise dans la mesure où ils sont aujourd'hui plutôt préoccupés par le côté financier de leur métier. Mobb Deep sera sur la réédition de The Massacre, sur "Outta Control (Remix)" de 50 Cent qui sortira pendant à la rentrée 2005, tandis que le deuxième solo de Prodigy et le premier de Havoc se font toujours attendre...